2017-11-28 / Admin / 685
알아두면 쓸모 있는 미토콘드리아와 암

알아두면 쓸모 있는 미토콘드리아와 암

[UNIST Magazine] First in Change, 강병헌·유자형·이창욱·이현우 교수 편

최근 방송에서 본의 아니게 유명세를 치른 세포의 소기관이 있다. 한 방송 프로그램에서 모계 사회를 소개하며 나온 미토콘드리아다. 하지만 과학자들이 미토콘드리아를 보는 시각은 좀 다르다. 특히 UNIST에 모인 연구자들은 미토콘드리아로 암을 치료할 차세대 약물을 개발하는 꿈을 꾸고 있다. 알아두면 정말 쓸모 있는 미토콘드리아의 이야기를 이제 시작해보자.

미토콘드리아는 세포에서 에너지를 만들어내는 소기관이다. 방송에서 소개된 것처럼 엄마의 미토콘드리아만 유전되기 때문에 우리의 뿌리를 찾는 데 유용하다. 전 세계인의 미토콘드리아 유전자를 분석해보면 인류가 약 20만 년 전에 살았던 한 여성의 자손이라는 사실도 알 수 있다. 모든 인류의 어머니인 이 여성을 ‘미토콘드리아 이브’라고 부르기도 한다.

하지만 미토콘드리아가 단순히 인간의 족보를 그리는 데 사용되는 건 아니다. 미토콘드리아 같은 세포 소기관은 세포 속에서 독특한 구조를 이루며 저마다 특별한 역할을 한다. 미토콘드리아의 역할은 우리 몸의 에너지원인 ATP(Adenosine Tri-Phosphate)를 만드는 일이다. 맛있는 고기든, 달콤한 초콜릿이든 에너지라고 불릴 수 있는 거의 모든 것들은 우리 몸속에서 잘게 분해돼 미토콘드리아로 이동해 에너지를 만드는 데 사용된다.

미토콘드리아의 모습과 구조. | 출처: 위키백과

미토콘드리아의 모습과 구조. | 출처: 위키백과

자살 피하려고 미토콘드리아 무력화하는 암세포

질병 중에서도 에너지와 아주 밀접한 질병이 있다. 암이다. 암은 비정상적으로 빨리 자라는 세포로, 에너지(ATP)가 엄청나게 많이 필요하다. 당연히 미토콘드리아를 많이 이용할 것 같은데 암세포는 미토콘드리아가 아닌 다른 경로를 활용한다. 미토콘드리아에서 에너지를 만드는 과정은 에너지 효율은 좋지만 에너지 생산 속도는 느리기 때문이다.

당장 에너지가 급한 암세포에는 적당한 방법이 아니다. 암세포는 미토콘드리아보다 효율은 떨어지지만 빠르게 에너지를 만들 수 있는 세포질에서 에너지를 만든다. 이 현상을 ‘와버그 효과’라고 부르며, 이는 암세포의 가장 큰 특징 중 하나다.

에너지 말고도 미토콘드리아와 암이 관련된 부분이 또 있다. 미토콘드리아는 세포가 스스로 목숨을 끊는 ‘세포 자살(apoptosis)’이 시작되는 세포 소기관이다. 세포는 자신의 몸에 조금만 이상이 생기면 신호를 보내 스스로 목숨을 끊는다. 자신이 잘못돼 다른 세포에게 피해가 가는 것을 막기 위해서다. 원래라면 암세포도 세포 자살로 인해 스스로 목숨을 끊어야 하지만, 영리한 암세포는 미토콘드리아를 속여 세포 자살이 일어나지 못하게 한다. 만약 암세포의 미토콘드리아를 원래대로 바로 잡아 세포 자살을 진행시킬 수 있다면 획기적인 암 치료제 개발이 가능한 셈이다.

치료제 개발 1 단계_ 낚시

이현우 자연과학부 교수는 미토콘드리아 막단백질의 위치를 찾는 연구를 진행하고 있다. | 사진: 안홍범

이현우 자연과학부 교수는 미토콘드리아 막단백질의 위치를 찾는 연구를 진행하고 있다. | 사진: 안홍범

이처럼 미토콘드리아가 암에서 중요한 역할을 한다는 것은 오래 전부터 알려진 이야기다. 그럼에도 불구하고 아직까지 미토콘드리아를 목표로 하는 치료제가 개발되지 않았던 이유는 미토콘드리아의 독특한 구조 때문이다.

미토콘드리아는 미토콘드리아 속과 세포 사이의 전위 차이를 이용해 에너지를 생산하기 때문에 평소에도 이중의 벽으로 단단히 둘러싸여 있다. 때문에 미토콘드리아 안에 정확히 어떤 종류의 단백질이 어디에, 얼마나 위치하는지도 제대로 알지 못하는 상태다.

자연과학부 이현우 교수는 이런 망망대해 같은 미토콘드리아 내부를 낚는 낚시꾼이다. 그는 미토콘드리아 내부의 단백질의 종류와 위치를 알 수 있는 기술을 2013년 처음 개발했다. 이현우 교수는 낚시꾼이 미끼를 끼워 물고기를 낚는 것처럼 미토콘드리아 내부와 미토콘드리아 이중막 사이에 존재하는 단백질에 꼬리표를 붙인다.

꼬리표 역할을 하는 것은 ‘바이오틴-페놀’이라는 합성 물질로, 이현우 교수가 직접 개발한 것이다. 바이오틴-페놀을 미토콘드리아의 특정한 위치에서 산화시키면 해당 지역의 단백질과 결합한다. 그 뒤 세포를 터뜨려 단백질을 수거해 분석하면 미토콘드리아 내부의 단백질을 분석할 수 있다. 이현우 교수는 현재 이 방법을 이용해 미토콘드리아 내부의 단백질의 종류와 숫자를 파악하고 있다.

“현재까지 미토콘드리아에 얼마나 많은 단백질이 있는지 잘 모릅니다. 1,200개 정도로 추정하고 있는데, 미토콘드리아를 이용해 암을 치료하기 위해서는 단백질의 종류와 숫자를 정확히 파악하는 게 중요합니다.”

과산화 효소와 디싸이오바이오틴-페놀을 이용한 구조 분석.

과산화 효소와 디싸이오바이오틴-페놀을 이용한 구조 분석.

최근에는 암세포 조직별로 미토콘드리아 단백질을 분석하는 분야까지 연구를 확장시켰다. 정상인의 폐와 폐암 환자의 미토콘드리아 단백질의 차이를 알면 폐암 치료와 진단에 활용할 수 있다.

“현재는 조직별로 암세포 미토콘드리아 연구를 위한 동물모델을 준비하고 있습니다. 올겨울부터 본격적인 실험을 시작할 수 있을 것 같아요. 미토콘드리아와 다른 세포 소기관 사이의 관계도 앞으로 연구해보고 싶습니다.”

치료제 개발 2단계_ 관찰

이창욱 생명과학부 교수는 단백질 구조분석 전문가로 막접촉점에서의 물질 이동을 연구한다. | 사진: 안홍범

이창욱 생명과학부 교수는 단백질 구조분석 전문가로 막접촉점에서의 물질 이동을 연구한다. | 사진: 안홍범

생명과학부 강병헌, 이창욱 교수는 미토콘드리아 내부의 단백질의 기능과 역할을 연구한다. 이현우 교수가 물고기를 낚는 역할이라면, 강병헌 교수와 이창욱 교수는 물고기의 이름이나 습성을 연구하는 과학자다.

두 사람은 2015년 TRAP1 단백질을 목표로 하는 스마트 약물을 개발했다. TRAP1 단백질은 세포 자살과 미토콘드리아의 에너지 생산을 동시에 조절하는 다기능 단백질이다. 약물을 개발하기 위해 두 사람이 가장 먼저 한 일은 단백질의 구조를 분석하는 일이었다.

이창욱 교수는 “마치 범인의 몽타주가 있어야 범인을 잡을 수 있는 것처럼 단백질의 고해상도 구조가 있으면 목표로 해야 하는 부분도 쉽게 알 수 있다”고 말한다. 이때 고해상도란 몇 nm(나노미터, 10억분의 1m) 수준의 아주 높은 해상도를 말한다.

단백질의 구조를 알아내기 위해서는 순수한 단백질이 규칙적으로 결합한 크리스털 형태로 만든 뒤, 엑스레이를 쏴 단백질의 3차원 구조를 역으로 알아내야 한다. 단백질을 크리스털 형태로 만드는 작업이 매우 어렵기 때문에 이를 전문으로 하는 ‘구조생물학’이라는 연구 분야가 따로 있을 정도다.

강병헌, 이창욱, 유자형 교수팀은 3차원 단백질 구조 분석으로 스마트 약물 SMTIN-P01을 제작했다.

강병헌, 이창욱, 유자형 교수팀은 3차원 단백질 구조 분석으로 스마트 약물 SMTIN-P01을 제작했다.

연구팀은 크리스털을 통해 얻은 TRAP1의 단백질 구조를 바탕으로, TRAP1에만 작용하는 스마트 약물 ‘SMTIN-P01’을 개발했다. SMTIN-P01은 TRAP1을 표적으로 삼는 PU-H71이라는 약물과 미토콘드리아 약물 전달체인 ‘트리페닐포스포늄’을 연결한 물질로, PU-H71을 단독으로 사용했을 때보다 훨씬 뛰어난 항암 활성을 보였다. PU-H71과 트리페닐포스포늄을 연결하는 과정에서 TRAP1의 구조가 중요한 역할을 했다. 강병헌 교수는 “미토콘드리아를 표적으로 삼는 암 치료제는 현재까지 거의 없다”고 말한다.

“블루오션 같은 분야라고 할 수 있죠. 그중에서도 TRAP1을 이용한 치료제는 저희 연구팀이 세계적으로 가장 앞서 나가고 있는 것으로 평가 받고 있습니다.”

치료제 개발 3단계_ 요리

유자형 자연과학부 교수는 스스로 조립해서 미토콘드리아를 파괴할 수 있는 나노섬유구조를 개발했다. | 사진: 안홍범

유자형 자연과학부 교수는 스스로 조립해서 미토콘드리아를 파괴할 수 있는 나노섬유구조를 개발했다. | 사진: 안홍범

자연과학부 유자형 교수는 낚시의 마지막 단계인 회 뜨기를 담당하는 요리사다. 유자형 교수는 분석이 모두 끝난 단백질의 어디를 공략해 어떤 기능을 조절할지 결정하는 과학자로, 실제로 약을 설계하는 과정을 담당한다. 유 교수는 SMTIN-P01 연구에도 함께 참여해 약물을 디자인하고 합성하는 데 중요한 역할을 했다.

약물을 디자인하고 합성할 때 미토콘드리아는 상당히 까다로운 존재다. 앞서 소개한 것처럼 미토콘드리아는 이중막으로 둘러싸여 있어 약물과 같은 외부 물질을 내부로 전달하기 무척 어렵다. 유자형 교수는 “미토콘드리아가 약물 전달이 어려워 치료제가 거의 없지만, 반대로 말하면 그만큼 새로운 방법이 무궁무진하다고 볼 수 있다”고 강조한다.

“약물을 미토콘드리아 내부로 잘 전달하는 약물 전달체를 개발하거나 미토콘드리아만의 특성을 활용해 미토콘드리아를 표적으로 삼는 약물을 얼마든지 개발할 수 있습니다.”

유자형 교수는 올해 6월 미토콘드리아 내부로 전달돼 암세포의 자살을 유도하는 나노섬유구조를 개발했다. 연구팀이 개발한 트리페닐포스포늄 펩타이드는 세포질에서는 몇 nm에 불과할 정도로 아주 작고, 소수성 양성을 띤 물질이다. 암세포의 미토콘드리아는 와버그 효과 때문에 이중막 사이의 전하 차이가 더 크다. 때문에 양성을 띤 합성 트리페닐포스포늄은 자연스레 세포질에서 미토콘드리아 안으로 이동한다.

만약 세포질 안에 트리페닐포스포늄이 일정 농도 이상 쌓이게 되면 트리페닐포스포늄 분자들은 서로 얽히며 큰 덩어리를 이루는 자가 조립을 한다. 분자 수천 개가 하나로 모여서 만들어진 이 구조체는 마치 섬유가 짜이는 것처럼 촘촘하게 결합돼 원래보다 수백 배 이상 크기가 커진다.

펩타이드 분자가 미토콘드리아를 표적으로 삼고, 그 안에 쌓이면 펩타이드 농도가 높아지면서 분자들이 자기조립하게 된다. 자기조립된 나노섬유구조는 미토콘드리아의 막을 뚫어 구멍을 만들고, 이때 미토콘드리아 안에 단백질이 세포질로 방출이 되면서 세포 사멸이 유도된다.

펩타이드 분자가 미토콘드리아를 표적으로 삼고, 그 안에 쌓이면 펩타이드 농도가 높아지면서 분자들이 자기조립하게 된다. 자기조립된 나노섬유구조는 미토콘드리아의 막을 뚫어 구멍을 만들고, 이때 미토콘드리아 안에 단백질이 세포질로 방출이 되면서 세포 사멸이 유도된다.

군대에 비유하면 적진에 개별 침투를 했던 특수부대가 침투 후 적진에 커다란 진지를 구축한 셈이다. 이렇게 커다란 나노섬유구조는 미토콘드리아 내부에서 미토콘드리아에 구멍을 내게 되고, 미토콘드리아에 이상이 생긴 세포는 스스로 세포 자살 단계에 접어든다.

유자형 교수는 “일정 농도 이상 나노 물질을 모으는 게 중요한데, 암세포의 미토콘드리아가 가진 독특한 특성을 활용해 문제를 해결할 수 있었다”고 말한다. 최근에는 자가 조립을 하는 나노 구조를 활용해 노화 세포의 미토콘드리아를 공격하는 방법도 연구 중이다.

신약 개발의 연결고리, 협동

바다에서 출발한 생선이 밥상에 오를 때 수많은 사람이 관여하는 것처럼 약을 개발하는 과정은 한 사람의 힘으로 되는 것이 아니다. 특히 암처럼 공략이 어려운 질병을 대상으로 하는 경우는 더욱 그렇다. 이해를 돕기 위해 단계를 나눠 설명했지만 어렸을 적 짝꿍과 책상을 반으로 가르던 것처럼 그 경계를 명확히 할 수 있는 일도 아니다. 강병헌 교수는 “신약 개발을 위해서는 다양한 사람들의 도움이 필요하다”고 말한다.

강병헌 생명과학부 교수는 미토콘드리아를 표적으로 삼는 항암제 개발을 진행하고 있다. | 사진: 안홍범

강병헌 생명과학부 교수는 미토콘드리아를 표적으로 삼는 항암제 개발을 진행하고 있다. | 사진: 안홍범

“기초 연구를 하는 생명과학 연구자는 물론이고, 약을 합성하는 화학자, 약의 특성과 동역학을 연구하는 약학 연구자, 환자에게 필요한 약을 알려주고 약의 임상 단계에 도움을 줄 수 있는 임상의까지 모두 힘을 합쳐야 겨우 하나의 신약을 개발할 수 있습니다. 그럼에도 그 성공률이 0.1%에 불과할 정도로 아주 모험적인 도전입니다.”

실제 상용화를 책임질 제약회사의 협력도 중요하다. 글로벌 제약회사들은 UNIST 같은 대학에서 만든 혁신적인 약의 동향을 파악하고 이를 인수하는 경우가 많다. 과거와 달리 최근에는 제약회사가 요구하는 연구 기준이나 실험 환경 등을 고려해가며 연구한다. 이런 고려가 없으면 신약 개발이 그만큼 늦어지기 때문이다.

연구자들이 직접 창업을 하는 경우도 있다. 유자형 교수는 “지금 단계에서 신약이 될지 안 될지는 알 수 없지만 제가 만든 약물을 제대로 테스트해보고 싶은 욕심이 있다”며 “직접 벤처를 창업하는 방법도 고려 대상”이라고 말했다. 강병헌 교수는 “창업을 해서 직접 신약 개발에 뛰어들고 싶은 욕심도 있지만 화학, 의학, 약물 합성 등 다양한 분야의 인재들의 도움이 절대적으로 필요하기 때문에 고민이 많을 수밖에 없다”고 밝혔다.

인터뷰에 응한 연구자들은 하나같이 미토콘드리아가 ‘블루오션’ 분야라고 입을 모았다. 미토콘드리아가 생명 현상에서 매우 중요한 역할을 하고 있음에도 불구하고, 여러 어려움 때문에 아직까지 약이 개발되지 못한 것을 안타까워하는 마음과 자신들의 연구가 완전히 새로운 약물을 개발할 수 있을 것이라는 기대가 섞인 반응이었다.

이들의 말처럼 지금도 세계 각지에서 수많은 사람들이 미토콘드리아와 관련된 질병을 연구하고 있다. UNIST에서도 미토콘드리아로 파킨슨병, 당뇨 등을 연구하는 이들이 있다. 만약 누군가가 이 블루오션의 물꼬를 튼다면, 지금과는 완전히 다른 푸른 바다가 열리지 않을까.

글: 송준섭 과학칼럼니스트(UNIST 생명과학과를 졸업하고, <과학동아>에서 기자로 일했다. 현재는 과학칼럼니스트로 일하고 있다. 생명과학을 정말로 좋아하는 과학 덕후.)


※ 알아두면 쓸모 있는 미토콘드리아 상식

  • 불편한 동거:  인간의 세포에는 단백질의 번역*을 돕는 소기관(리보솜), 세포 내 쓰레기 처리장(리소좀) 등 여러 소기관이 있지만 미토콘드리아만이 유일하게 자신의 DNA를 가지고 있다. 미토콘드리아가 진화를 통해 세포 내부에서 만들어진 게 아니라, 세포 외부의 독립된 세균이 우연히 세포 안에 들어온 것이기 때문이다. ‘내공생’이라고 부르는 이 현상은 30억 년이 넘는 진화의 역사에서도 손에 꼽을 정도로 매우 드문 일이다. (*단백질 번역은 생체 내에서 DNA로부터 복제된 mRNA의 염기서열을 단백질의 아미노산 배열로 고쳐 쓰는 작업을 말한다.)
  • 세 부모 아이: 부모가 세 명인 아이가 최근 탄생했다. 사연의 주인공은 멕시코에서 태어난 ‘하산’이다. 하산은 아버지와 어머니의 DNA와 기증자의 미토콘드리아 DNA를 물려받았다. 원래라면 하산의 미토콘드리아 DNA는 엄마의 것을 따르지만, 하산의 어머니가 ‘리 증후군’이라는 미토콘드리아 질환을 일으킬 수 있기 때문에 건강한 이의 미토콘드리아 DNA를 기증받은 것이다. 세 부모 아이가 만들어진 과정은 이렇다. 엄마의 난자에서 유전 정보가 담긴 핵을 빼낸 뒤, 기증자의 난자에서 핵을 추출해 엄마의 핵을 넣는다. 엄마의 핵과 기증자의 미토콘드리아가 조합된 난자에 아빠의 정자를 체외수정하면 세 부모 아이가 만들어진다. 현재 세 부모 아이를 법적으로 허용하고 있는 곳은 영국뿐이다. 멕시코는 아직까지 명시적 규정이 없기 때문에 미국 의료진은 멕시코로 건너가 세 부모 아이 시술을 진행했다.